Một nhóm thuốc kháng retrovirút mới đã khuấy động sự quan tâm của các nhà lâm sàng và bệnh nhân nhiễm HIV. Ức chế hòa mang đầu tiên T-20 hay enfuvirtide (Fuzeon, Roche), báo trước một kỷ nguyên tấn công vào những chủng vi rút mới, tác dụng ức chế sự sao chép virút; giảm khả năng gây độc dài hạn và tránh tình trạng kháng thuốc chéo với những lọai thuốc ARV có sẵn hiện nay. Trong bài tổng quan này, chúng ta sẽ xem xét ngắn gọn những lọai thuốc mới nhằm ức chế cổng vào của virút với tế bào CD4, và sau đó tập trung vào những loai thuốc tiên tiến nhất trong ứng dụng lâm sàng, enfuvirtide, và giá trị tiềm năng của nó trong cuộc chiến chống HIV.

Như chúng ta đã biết có hai loại men của virút là mục tiêu tấn công của thuốc ARV là men sao chép ngược và protease, những men này tiêu biểu cho các giai đoạn quan trọng trong quá trình sao chép virút một khi tế bào CD4 bị nhiễm. Mục tiêu của thuốc mới là ngăn chặn cổng vào đầu tiên để virút xâm nhập vào tế bào tại 3 giai đoạn khác nhau của quá trình tương tác giữa tế bào-virút là: gắn protein vỏ gp120 của virút với phân tử thụ thể của tế bào CD4 trên bề mặt tế bào; gắn vỏ virút  với đồng thụ thể chemokin; và hòa màng virút vào màng tế bào.

Để tóm tắt những nghiên cứu được tiến hành để xác định thời gian trên sự ức chế thụ thể chemokin và trên thụ thể CD4, chúng ta cần kiểm tra số liệu trên đoạn PRO542, SCH-C và AMD 3100. PRO542 là một kháng thể đơn dòng chứa thụ thể CD4 với một chuỗi globuline miễn dịch hiện tại đang được nghiên cứu trong nhi khoa giai đoạn I/II và được thực hiện bằng cách truyền tĩnh mạch. SCH-C có khả năng chống lại những chủng virút có ưu thế sử dụng thụ thể CCR5 để xâm nhập vào tế bào; tuy nhiên, loại này có khả năng với kéo dài sóng QTc trên ECG khi sử dụng ở liều cao. AMD3100 đã được chứng minh về hoạt động kháng retrovirút để chống lại chủng virút ưu thế với CXCR4, tuy nhiên việc nghiên cứu bị ngưng lại do tác dụng dược lý không có lợi.

Ức chế vào giai đoạn hòa màng của virút với màng tế bào xảy ra trùng với với việc phát minh ra enfuvirtade, một loại peptide 36 acic amin tiêm dưới da hai lần/ ngày. Có hai phần lập lại vị trí heptab của gp41 (HR) mà khi nó được gắn kết chỉ sau khi sự gắn kết của thụ thể chemokin gp41 với thụ thể CD4 xảy ra, tác dụng kéo vỏ virút về màng tế bào để cho phép hai thực thể hòa màng. Nếu tương tác giữa HR-1 và HR-2 được ức chế thì cơ chế phóng thích HR-2 bị nghẽn và sau đó gp41 không thể hòa với màng tế bào. Cả hai loại thuốc ebfuvirtide và T-1249 là những peptide với trình tự acid amino có hình dạng tương tự với những vùng của phần HR-2 của phân tử gp41 và hoạt động để ức chế sự tương tác của màng tế bào gp41.

Số liệu do Roche/Trimeris trình bày qua hai thử nghiệm lâm sàng quốc tế có tên là TORO 1 và 2 chứng minh rằng cả hai đều hiệu quả và an toàn trên một nhóm bệnh nhân có bệnh tiến triển và được điều trị. Phân tích kết quả sơ bộ sau 24 tuần quan sát được trình bày lần đầu tại hội nghị AIDS lần thứ 14 ở Barcelona tháng 7.2002. Thử nghiệm TORO 1 được thực hiện tại Bắc Mỹ, Mexico và Brazil và TORO 2 ở châu Au và Uc, đó là những thử nghiệm lâm sàng 2:1 ngẫu nhiên và không nhãn đối với hai nhóm chứng được điều trị với nhóm thuốc OB ARV và nhóm kia điều trị với enfuvirtibe + OB. Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu phài có lượng RNA HIV> 5000 bản mã, và ít nhất khoảng từ 3-6 tháng trước đó đã điều trị với mỗi loại thuốc ARV có sẵn hoặc đã được ghi nhận có tình trạng kháng thuốc. Mỗi bệnh nhân được cho một phác đồ tối ưu dựa vào tiền sử điều trị ARV trước đó và/ hoặc kết quả xét nghiệm kháng thuốc. Liều enfuvirtide là 90 mg tiêm dưới da hai lần mỗi ngày. Ở cả hai thử nghiệm, cá c đặc tính cơ bản về dân số xã hội học  của các đối tượng nghiên cứu tương tự nhau: trung vị của RNA là 5.1-5.2 log; của CD4 80-90, của số thuốc ARV đã điều trị  trước là 12; và số năm điều trị là 7.0-7.4; số thuốc trong phác đồ OB đối với nhóm virút có độ nhạy về kiểu hình là 1.4-1.7.

Trong phân tích ITT (intend to treat) ban đầu, một trong những hạn chế của phương pháp phân tích số liệu, trong số 995 bệnh nhân tham gia thử nghiệm khoảng 135 bệnh nhân (13.6%) đã ngưng điều trị trước thời hạn, hầu hết do tác dụng phụ của thuốc. Điều đáng quan tâm nhất là không có những tác dụng phụ quá mức được ghi nhận ở cả hai nhóm OB và OB + enfuvirtide ngoại trừ  trường hợp có phản ứng tại chỗ chích do thuốc enfuvirtide. Phản ứng này bao gồm những nốt đỏ da cứng xuất hiện vào tuần đầu điều trị, cần thiết phải luân phiên vị trí tiêm.  Mặc dù vậy, 95.7% bệnh nhân ở nhóm TORO 1 đã có phản ứng da tại chỗ và 50% nói rằng chỉ có biểu hiện cứng nhẹ tại chỗ chích (mức độ 1); 42% nói rằng đau nhẹ chỗ chích nhưng không hạn chế hoạt động hàng ngày (độ 2). Đau và bực bội do thuốc hoặc hạn chế vận động chỉ xảy ra ở dưới 10% bệnh nhân. Hầu hết bệnh nhân đều biết cách để xử lý những phản ứng tại chỗ này trong 24 tuần quan sát; chỉ 17% nói rằng phản ứng này kéo dài hơn 1 tuần. Đáng kể là 24% bệnh nhân đã rút ra khỏi thử nghiệm do phản ứng này.

Phân tích tính hiệu quả của TORO 1 và 2, một nghiên cứu tiên phát kết thúc sau 24 tuần, các nhà nghiên cứu nhận thấy có sự khác biệt 0.98 log giữa nhóm điều trị enfuvirtide và nhóm chứng ở NC TORO 1 và 0.78 log ở NC TORO 2. Phân tích thứ phát cho thấy có sự giảm RNA có ý nghĩa thống kê từ số liệu ban đầu và tỉ lệ cao hơn có ý nghĩa thống kê về lượng RNA<400 và <50 trong nhóm được điều trị. Tương tự, thay đổi số lượng CD4 so với số lượng ban đầu có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị enfuvirtide.

Tại hội nghị ICAAC lần thứ 42 ở San Diego tháng 9.2002, một phân tích sâu hơn của TORO 1 cũng được trình bày. Những yếu tố tiên lượng việc đáp ứng virút khác với việc nhận enfuvirtide bao gồm có lượng tế bào CD4 ban đầu cao hơn, độ nhạy về kiểu hình và kiểu gen cao hơn, sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, và thêm vào lopinavir hoặc ritonavir trong phác đồ mới. Việc sử dụng trước với lopinavir hoặc ritonavir có tương quan với sự giảm đáp ứng virút học. Lượng virút ban đầu không phải là một yéu tố tiên lượng về đáp ứng miễn dịch. Tại hội nghị quốc tế lần thứ VI về thuốc điều trị HIV ở Glasgow, Scotland tháng 11.2002, báo cáo phân tích sâu hơn của nghiên cứu TORO 2 cho thấy hiệu quả điều trị cao hơn với enfuvirtide có liên quan đến phái tính, chủng tộc hoặc tuổi. Việc sử dụng trước lopinavir/ritonavir có liên quan đến tình trạng thất bại điều trị.  Mặc dầu bệnh nhân có một vài đột biến đối với men sao chép ngược hoặc protease có lẽ không đáp ứng tốt với thuốc này, những bệnh nhân có trên 4 đột biến với bất kỳ loại nào cũng có đáp ứng tốt hơn với phác đồ có chứa enfuvirtide.

Nghiên cứu của nhóm Trimeris đã giải thích mối tương quan của tình trạng kháng với enfuvirtide có liên quan với sự thay thế của các amino acid của gp41, có ít hiệu quả hơn trên T-1249. Hiện tại nghiên cứu invitro chưa khái quát về tính kháng với TY-1249 ở virút hoang dại.

Tính sẵn có của enfuvirtide bị hạn chế do sự linh hoạt trong việc tổng hợp một lượng lớn thành phần này trong ứng dụng lâm sàng. Điều này có thể do giới hạn sự sẵn có của thuốc này ngay từ ban đầu. Cũng có sự cân nhắc thực tiễn trong việc huấn luyện bệnh nhân để tự pha từ dạng bột đến dung dịch mỗi lần chích.

T-1249 là một loại ức chế hòa màng thế hệ II trong ứng dụng lâm sàng hiện nay. Trong nghiên cứu invitro gợi ý rằng loại thuốc này xuất hiện sẽ chống lại virút HIV hoang dại chủ động hơn enfuvirtide và đề kháng cao hơn với sự xuất hiện đột biến của virút; và nó cũng giữ lại hoạt tính chống lại những chủng virút giảm nhạy cảm với enfuvirtide. Nghiên cứu trên động vật gợi ý có thể sử dụng một liều mỗi ngày. Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I và II trong 14 ngày đã chứng minh T-1249 được dung nạp tốt và tần suất xuất hiện phản ứng da tại chỗ thấp hơn enfuvirtide. Liều điều trị vẫn còn đang nghiên cứu bởi vì liều dung nạp tối đa chưa được biết và nhóm quần thể dùng  liều cao hơn đang được đưa vào thử nghiệm.

Trong  tương lai, sự hứa hẹn về khả năng giữa đa phối hợp thuốc ngăn chặn cổng vào của virút với tế bào, đặc biệt sự gắn kết giữa ức chế thụ thể chemokine với một loại thuốc ức chế hoà màng vẫn còn là một điều hấp dẫn khoa học. Bằng cách ngăn chặn sự tương tác của thụ thể chemokin virút, thuốc ức chế hòa màng có tiềm năng là một loại thuốc có thới gian tiếp xúc lâu hơn giữa gp41 và thuốc như enfuvirtide và T-1249. Tuy nhiên, thách thức lớn nhất đối với việc sử dụng enfuvirtide hiện nay là mối đe dọa về sẽ xuất hiện tình trạng kháng thuốc đối với loại thuốc này trừ phi nó có thể kết hợp với một loại thuốc khác có ít nhất một số hoạt tính còn lại.
VTTN