1. Dẫn nhập

Bệnh sử tự nhiên của nhiễm HIV thường bắt đầu trong vòng vài tuần sau tiếp xúc xuyên da hay sinh dục với chất tiết sinh dục hay máu của một cá thể bị nhiễm. Việc chẩn đoán nhiễm HIV nguyên phát hay nhiễm cấp cho phép tham vấn để tránh lây nhiễm cho những người khác và tuyển lựa bệnh nhân vào các nghiên cứu miễn dịch bệnh sinh. Thêm vào đó những thăm dò mới đây gợi ý rằng việc khởi đầu liệu pháp kháng retrovirus trong giai đoạn này có thể có một ảnh hưởng sâu sắc lên sự kiểm soát siêu vi dài hạn.

1. Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán nhiễm HIV tiên phát

Nhiễm HIV tiên phát đang được đặc trưng bởi tình trạng bệnh giống cúm hay nhiễm mononucleosis cấp biểu hiện ở khoảng 70% những người mới bị nhiễm và thường xảy ra trong vòng từ 2 đến 6 tuần sau nhiễm. Hội chứng này thay đổi từ đau cơ và sốt nhẹ đến một tình trạng bệnh nặng như viêm não và viêm màng não. Thêm vào đó, các bất thường xét nghiệm có thể bao gồm giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và tăng transaminase. Những nghiên cứu mới đây gợi ý rằng không có triệu chứng đơn độc hay nhóm các triệu chứng nào có độ nhạy và độ đặc hiệu đủ cho phép tầm soát thể lâm sàng này. Kết quả là bất cứ cá thể nào có hoạt động tình dục hay dùng chung bơm kim tiêm với bệnh cảnh gợi ý nhiễm HIV cấp đều nên được tầm soát nhiễm HIV tiên phát. Do những người này có thể ở giai đoạn cửa sổ có huyết thanh âm tính, việc xét nghiệm phải bao gồm một thử nghiệm tìm siêu vi bên cạnh các xét nghiệm tìm các kháng thể kháng HIV. Xét nghiệm tối ưu tìm siêu vi cho việc chẩn đoán nhiễm HIV tiên phát vẫn chưa được xác định rõ. Xét nghiệm tìm kháng nguyên p24 có độ đặc hiệu trên 99% và độ nhạy từ 75-90%, trong khi đó những xét nghiệm định lượng RNA HIV trong huyết tương có độ nhạy trên 99% nhưng đôi khi có thể cho kết quả dương tính giả. Cần chú ý những xét nghiệm dương tính giả thường cho thấy nồng độ RNA HIV 1 < 10 000 bản /ml, ngược lại với nồng độ > 100 000 bản /ml thường đặc trưng ở người nhiễm HIV tiên phát.

Mặc dù trọng tâm của bài viết này là về vai trò của việc điều trị trong giai đoạn nhiễm HIV tiên phát, lý do có tính thuyết phục nhất để tiến hành chẩn đoán nhiễm HIV tiên phát là cung cấp tham vấn và sớm đưa bệnh nhân vào nhóm săn sóc dành cho những người vừa bị nhiễm. Tầm quan trọng của việc tham vấn làm giảm nguy cơ trên những bệnh nhân mới được chẩn đoán được nhấn mạnh bởi những nghiên cứu về dịch tễ học; những nghiên cứu này cho thấy rằng một phần đáng kể sự lan truyền HIV bắt nguồn từ nhóm mới nhiễm này.

1. Miễn dịch bệnh sinh của nhiễm HIV tiên phát

Chỉ trong vòng một giờ sau việc lây nhiễm HIV qua đường tình dục người ta đã có thể tìm thấy siêu vi trên các tế bào niêm mạc dễ cảm nhiễm và ở hạch bạch huyết vùng. Trong các nghiên cứu cả trên người và động vật, sau nhiễm trùng nhiều ngày đến nhiều tuần, virút tăng cao trong máu, lan tỏa rộng khắp, và BN thường biểu hiện một hội chứng nhiễm retrovirus cấp. Nhiễm HIV được bắt đầu bởi một quần thể siêu vi tương đối đồng nhất vốn thích sử dụng các đồng thụ thể CCR5 (vì vậy mà gọi là virut R5). Sau khi nhiễm siêu vi huyết phát triển, các đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu với HIV có thể được phát hiện trong máu ngoại biên thường trước khi nồng độ RNA HIV trong huyết tương bắt đầu giảm. Ngược lại, sự gia tăng các kháng thể trung hoà ít được xác định rõ, nhưng thường được phát hiện sau khi HIV trong máu giảm. Các đáp ứng miễn dịch tế bào đặc hiệu với HIV bao gồm các đáp ứng qua trung gian tế bào CD4+, được đo lường trong phòng thí nghiệm bằng sự tăng sinh các tế bào lymphô và sự sản xuất interferon gamma được nhận diện bởi các thử nghiệm ELISpot và thử nghiệm cytokine nội bào. Các đáp ứng của tế bào CD8+ đặc hiệu với HIV cũng có thể được phát hiện bởi việc sản xuất interferon gamma sau tiếp xúc với kháng nguyên HIV và sự ly giải của các tế bào biểu thị HIV trong các thư nghiệm kinh điển lymphô bào T gây độc tế bào. Mối liên hệ tạm thời giữa sự gia tăng các dấu ấn miễn dịch này và sự giảm nồng độ RNA HIV 1 trong huyết tương, cũng như sự biến thiên của nồng độ RNA HIV 1 trong cơ thể tương quan với việc loại bỏ hay truyền vào các tế bào CD8+ gợi ý rằng các đáp ứng miễn dịch này có khả năng kiểm soát quá trình sao chép HIV. Mặc dù có những cơ chế khác có thể tham gia một phần vào việc điều hoà làm giảm sự sao chép HIV trong quá trình nhiễm HIV tiên phát, một số bằng chứng gián tiếp bổ túc gợi ý rằng miễn dịch tế bào điều hoà bệnh sử tự nhiên của quá trình nhiễm HIV; ở bệnh nhân không tiến triển trong một thời gian dài, tần suất tế bào CD4 và CD8 đặc hiệu cho HIV cao hơn BN bị nhiễm HIV mạn tính khác.

1. Liệu pháp kháng retrovirus trong giai đoạn nhiễm HIV tiên phát

 

Trong một trong số ít các nghiên cứu có đối chứng giả dược về liệu pháp kháng retrovirus trên các bệnh nhân bị nhiễm tiên phát, các bệnh nhân được điều trị với zidovudine trong vòng 6 tháng cho thấy sự cải thiện lượng tế bào CD4+ và giảm nguy cơ tiến triển của các triệu chứng nhẹ của bệnh HIV chẳng hạn như đẹn, bạch sản (leukoplakia) dạng tóc ở miệng và herpes zoster. Với tính sẵn có của điều trị hiệu nghiệm; người ta đã có thể suy đoán rằng một trị liệu ức chế hoàn toàn và sớm có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc tiệt trừ HIV. Tuy nhiên những nghiên cứu mới đây đã chứng tỏ có sự hình thành các nguồn dự trữ virút suốt đời bất kể thời điểm khởi đầu phương pháp trị liệu hiệu nghiệm.

Rosenberg, Oxenius và các cộng sự đã chứng minh rằng những bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn nhiễm tiên phát đã duy trì lượng lymphô bào CD4 đặc hiệu cho HIV ở mức cao, vốn được cho là có vai trò điều khiển miễn dịch tế bào kháng HIV. Một nghiên cứu mới đây đã bổ sung thêm cho giả thuyết rằng điều trị sớm bảo tồn những đáp ứng miễn dịch này bằng cách ngăn cản việc nhiễm và loại bỏ ưu tiên các tế bào CD4 đặc hiệu HIV trong quá trình nhiễm tiên phát. Trong khi các nghiên cứu cắt ngang khác sử dụng những xét nghiệm khác nhau đã chứng minh rằng những đáp ứng này có thể tiếp diễn ở những bệnh nhân bị nhiễm mãn tính, tuy nhiên chúng cho thấy rằng cường độ của các dấu ấn miễn dịch này mạnh nhất trên những bệnh nhân không tiến triển trong thời gian dài và trên những bệnh nhân đã được điều trị trong quá trình nhiễm tiên phát. Ý nghĩa lâm sàng của các kết quả này cho thấy một số bệnh nhân được điều trị trong quá trình nhiễm tiên phát có khả năng ngưng điều trị mà sự kiểm soát siêu vi vẫn được duy trì. Một số nghiên cứu khác đã mô tả sự bùng phát nhanh chóng và dai dẳng của siêu vi ở những người được điều trị tương tự sau ngưng điều trị. Mới đây, những nghiên cứu trên nhóm nhỏ bệnh nhân đã gợi ý việc ngưng điều trị từng lúc theo sau bởi việc tái điều trị thoáng qua có tương quan với việc kiểm soát siêu vi ở bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn nhiễm tiên phát. Mặc dù dữ liệu còn mâu thuẫn và ý nghĩa sâu xa chưa được biết, một lợi điểm nữa của trị liệu sớm là có thể làm giảm nhanh nguồn dự trữ tế bào dự trữ virút so với các cá thể mà trị liệu được trì hoãn đến giai đoạn sau của bệnh.

1. Tại sao lại điều trị trong giai đoạn nhiễm HIV tiên phát

 

Những hướng dẫn mới đây về việc điều trị người nhiễm HIV mãn tính có khuynh hướng trì hoãn khởi đầu trị liệu. Tuy vậy, những hướng dẫn này khuyên rằng do lợi ích tiềm năng về miễn dịch và siêu vi học liên quan đến việc điều trị nhiễm siêu vi tiên phát hầu như không có gì thay thế được, những người được phát hiện trong giai đoạn nhiễm tiên phát của bệnh ít ra cũng được cân nhắc đến một trị liệu. Mặc dù công thức tối ưu cho trường hợp này chưa được biết, những nghiên cứu không đối chứng đã cho thấy một sự ức chế siêu vi tốt khi dùng công thức chứa chất ức chế men ly giải protein (protease inhibitor) và chất ức chế men sao chép ngược không acid nhân (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor). Dữ liệu về điều trị bằng ba thuốc tương tự acid nhân trong nhiễm HIV tiên phát thì ít hơn. Bất kể trị liệu nào đi nữa thì khi chọn lựa một công thức điều trị , thầy thuốc lâm sàng cần nhận thức được rằng nhiều nghiên cứu đã cho thấy một tần suất đáng kể các siêu vi kháng thuốc được truyền cho người mới nhiễm. Không có gì ngạc nhiên là những nghiên cứu mới đây cũng gợi ý rằng nhiễm siêu vi kháng thuốc đã ảnh hưởng xấu đến đáp ứng điều trị. Vì vậy, việc sử dụng các xét nghiệm tìm sự kháng thuốc cho những người nhiễm tiên phát phải được nhấn mạnh để tối ưu hoá đáp ứng với điều trị.

Trị liệu nhiễm HIV nguyên phát có những lợi điểm tiềm năng nào? Mặc dầu rõ ràng là trị liệu sớm không thể loại trừ hết siêu vi nhưng trị liệu này có thể trì hoãn tiến triển lâm sàng. Tuy vậy, điều này không chắc sẽ được minh chứng ở những nghiên cứu ngẫu nhiên mặc dù trên thực tế các nghiên cứu đối chứng sử dụng zidovudine đã thực sự trì hoãn sự phát triển sớm các triệu chứng bệnh. Một kết cục khác của trị liệu sớm là có thể giảm triệu chứng của nhiễm virút cấp tính. Mặc dù có thể cảm nhận được, nhưng điều này lại khó chứng tỏ trong các nghiên cứu lâm sàng vì hội chứng này hầu như là tự giới hạn nếu như không kể đến độ nặng của hội chứng nhiễm retrovirus cấp. Vì vậy một số lớn cá thể cần được dung nạp vào các nghiên cứu đối chứng để cho thấy có một tác động của điều trị trên thời gian và độ nặng của những triệu chứng như vậy. Hơn nữa ngay cả nếu như đạt được mức giảm thiểu triệu chứng, số lượng người tham gia nghiên cứu cần lớn hơn nữa để chứng minh kết quả có ý nghĩa lâm sàng. Lý do thứ ba cho việc điều trị sớm có lẽ là làm giảm lượng siêu vi trong máu và dịch tiết sinh dục để làm giảm nguy cơ lây truyền cho người khác. Mặc dù các nghiên cứu bệnh sử tự nhiên của HIV đã hậu thuẫn lợi ích tiềm năng này, chẳng hạn như có mối tương quan giữa mức RNA HIV 1 huyết tương với sự lây truyền HIV ở những cá thể không được điều trị, nhưng ngoại suy từ kết quả đã nêu ở trên về việc giảm tải lượng siêu vi có làm giảm truyền bệnh hay không thì chưa rõ ràng. Hơn nữa, người ta cũng chưa biết liệu những lợi ích tiềm năng này có chiếm ưu thế hơn so với nguy cơ của trị liệu sớm hay không (được mô tả dưới đây), và giảm nguy cơ lây nhiễm có thể đạt được qua tham vấn mà lại đơn giản hơn.

Hiện tại, lý do có tính thuyết phục nhất để cân nhắc điều trị sớm có liên quan đến tác động trên miễn dịch bệnh sinh của nhiễm HIV mà trị liệu đem lại. Đặc biệt, người ta hết sức quan tâm đến khả năng một trị liệu như vậy có thể hạn chế sự tiến triển của siêu vi và duy trì đáp ứng miễn dịch mà cho phép kiểm soát siêu vi sau khi dừng trị liệu. Dù có những hứa hẹn ban đầu cho một chiến lược như vậy, người ta cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa để xác định mối quan hệ giữa thời điểm điều trị trong nhiễm nguyên phát - như thời kỳ cửa số huyết thanh âm tính, hay trong tuần đầu, hay trong vài tháng kể từ lúc bắt đầu nhiễm bệnh - và sự bảo tồn của các đáp ứng miễn dịch. Thêm vào đó, người ta còn cần nghiên cứu xác định sự liên kết giữa các dấu ấn đo lường được của miễn dịch đặc hiệu cho HIV và việc kiểm soát siêu vi ngắn hay dài hạn. Cuối cùng, nhiều nghiên cứu đang được tiến hành hay đang được đề xuất đề đánh giá những can thiệp vốn có thể tăng cường khả năng kiểm soát siêu vi một cách thành công sau khi ngưng trị liệu ở những bệnh nhân như vậy. Những nghiên cứu này bao gồm các chiến thuật mới sử dụng hàng loạt các gián đoạn trị liệu, các cytokine có thể tăng cường miễn dịch như là interleukin 2, các tác nhân có thể hạn chế sự sao chép và hoạt hoá tế bào CD4+ như là cyclosporin A và/hoặc kháng nguyên HIV.

Khi phát hiện bệnh nhân ở giai đoạn nhiễm HIV tiên phát nên thông báo cho họ về những lợi ích lý thuyết mà trị liệu sớm mang lại như đã được mô tả ở trên cũng như hướng dẫn hiện tại cho điều trị nhiễm HIV mãn và nguy cơ tiềm tàng của điều trị. Đặc biệt, nên cho họ biết về độc tính ngắn hạn và dài hạn của trị liệu và khả năng phát triển kháng thuốc khi đang điều trị. Xác suất của sự phát triển kháng thuốc có thể giảm thiểu tốt nhất bằng đánh giá tính kháng thuốc cơ bản qua đó một công thức gồm các thuốc hoạt tính được kê toa cũng như việc lựa chọn một cách cẩn thận các cá thể để điều trị tiên phát. Các thầy thuốc lâm sàng cần hiểu một điều hết sức quan trọng là những người được chẩn đoán nhiễm HIV tiên phát thường có nhiều vấn đề cản trở họ khởi đầu trị liệu. Những người này thường đến khám với bệnh cảnh cấp tính và chỉ khi đó mới được biết khả năng bị nhiễm HIV. Một khi được chẩn đoán, họ thường bối rối bởi những xét nghiệm được thực hiện, và cảm nhận các triệu chứng này với chẩn đoán AIDS. Hơn thế nữa, nhiều đối tượng mới nhiễm HIV do nghiện ma túy, trầm cảm hay cả hai thường bị nặng hơn do bị chẩn đoán nhiễm HIV và thường không tuân thủ điều trị. Vì vậy, dẫu có hăng hái tiến hành điều trị trong trường hợp chuyên biệt này, thì phải cố hết sức khả năng không làm hại đến bệnh nhân trong khi dấn thân vào một con đường vốn có thể đem lại một cái gì đó tốt đẹp.

1. Kết luận

                       
Có nhiều lý do có tính thuyết phục đề nhận biết các cá thể bị nhiễm HIV tiên phát. Chẩn đoán nên được xem xét ở mọi cá thể có nguy cơ từng có bệnh giống tình trạng nhiễm tiên phát và như vậy họ sẽ được yêu cầu làm xét nghiệm tìm siêu vi và kháng thể. Một khi có chẩn đoán, tham vấn cần được thực hiện để tránh lây truyền HIV sang những người khác và nên gửi bệnh nhân đến các chuyên gia săn sóc HIV cũng như hỗ trợ tâm lý. Vai trò tiềm năng của trị liệu trong nhiễm HIV cấp, dù hấp dẫn, vẩn còn đang được tìm hiểu và các cá thể nên được thông báo đầy đủ những lợi điểm và nguy cơ về mặt lý thuyết có thể xảy. Cuối cùng, nếu có thể, các cá thể này nên được gửi đến các nghiên cứu về bệnh sử tự nhiên hay can thiệp để tăng thêm những hiểu biết của chúng ta về miễn dịch bệnh sinh của HIV.

LÊ TỰ PHƯƠNG THÚY – LÊ THƯỢNG VŨ theo
Eric S Daar, Treatment of primary HIV Infection, Medscape General Medicine 4(4),2002