Đặt vấn đề
Đề kháng với thuốc kháng retrovirus là một trong những yếu tố chính của thất bại trị liệu ở bệnh nhân nhiễm HIV. Các biến thể kháng thuốc nảy sinh dưới áp lực chọn lọc, đặc biệt với các chế độ ức chế không hoàn toàn, bởi vì quá trình sao chép ngược trong sao chép siêu vi vốn dĩ dễ bị đột biến. Liệu pháp kháng retrovirus phối hợp, mạnh tạo ra sự ức chế sao chép siêu vi về mặt cơ bản. Tuy nhiên các siêu vi có khả năng sao chép, vẫn tồn tại ngay cả sau 2 năm điều trị HAART hữu hiệu.
Việc sử dụng các dữ liệu xét nghiệm sự kháng thuốc để hiểu rõ lý do thất bại của liệu pháp kháng retrovirus làm cho bệnh HIV trở thành bệnh nhiễm đầu tiên mà trong đó việc xác định trình tự các nucleotid của bệnh nguyên đã trở nên thường quy trong điều trị lâm sàng. Với thông tin này, có nhiều cơ may để cá nhân hoá các tiếp cận điều trị làm giảm thiểu sự xuất hiện các HIV kháng thuốc, nhờ vậy cải thiện được liệu pháp kháng retrovirus một cách thành công.
Lây truyền chủng đề kháng với thuốc kháng retrovirus
Các nghiên cứu cho thấy có sự gia tăng tần suất lưu hành siêu vi kháng thuốc trong số các bệnh nhân mới bị nhiễm (nhiễm cấp và sớm hay chuyển huyết thanh) trong vòng 5 tới 7 năm gần đây. Sự lây truyền virus kháng thuốc cho những bệnh nhân chưa từng được điều trị bị nhiễm HIV cấp và sớm (tải lượng siêu vi 4,8 log10 bản/mL; lượng tế bào CD4+ 489/µL) được Little và cộng sự báo cáo gần đây. Phân tích hồi cứu này đã đánh giá sự nhạy cảm đối với thuốc kháng retrovirus ở 377 bệnh nhân trước trị liệu. Các mẫu chứa siêu vi với nồng độ ức chế 50% (IC50) cao gấp 10 lần IC50 của siêu vi tham khảo được xem là đề kháng theo kiểu hình mức độ cao.
Các nghiên cứu viên nhận thấy rằng tần suất lưu hành chung của siêu vi kháng thuốc ở những người mới nhiễm HIV tăng từ 3,4% trong những năm 1995 đến 1998 lên 12,4% trong những năm 1999 và 2000 (P = 0,002). Người ta nhận thấy có sự gia tăng có ý nghĩa trong mỗi nhóm thuốc kháng retrovirus: ức chế men sao chép ngược nucleosid (nucleoside reverse transcriptase inhibitors: NRTIs) (2,3% lên 6,2%; P = 0,07), ức chế men sao chép ngược không nucleosid (nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors : NNRTIs) (1,7% lên 7,1%; P =0,03), và ức chế protease (PI) (0,4% lên 8,0%; P <0,001). Hơn nữa, các mẫu lấy từ bệnh nhân cho thấy rằng sự kháng thuốc đối với từ 2 nhóm trở lên tăng từ 1,1% lên 6,2% (P = 0,01).
Các dạng có phần nào khác biệt đã được báo cáo bởi 3 nhóm khác nhau. Một khảo sát hồi cứu, do CDC tiến hành, nhận thấy không có sự gia tăng tần suất lưu hành các đột biến đi kèm với đề kháng thuốc giữa những năm 1998 và 2000 trong số 1078 bệnh nhân HIV mới được chẩn đoán, không điều trị. Tuy nhiên các tác giả đã ghi nhận rằng việc lan truyền các dòng kháng thuốc có thể gia tăng khi việc điều trị trở nên thông dụng hơn và rằng tần suất lưu hành có thể thay đổi theo các kết cục điều trị và sự thành công của các biện pháp làm giảm sự lan truyền của HIV-1.
Grant và cộng sự tiến hành một nghiên cứu trên một loạt ca liên tiếp trên 225 bệnh nhân mới bị nhiễm và chưa điều trị thuốc ở San Francisco từ tháng 6/1996 (tải lượng siêu vi 19 505 bản/mL; lượng tế bào CD4+ 515/µL) đến tháng 6/2001 (tải lượng siêu vi 59 483 bản/mL; lượng tế bào CD4+ 483/µL). Trong giai đoạn từ 1996 đến 2001, tần suất lưu hành gen kháng với bất kỳ thuốc kháng retrovirus nào đã tăng từ 25,0% lên 27,4%, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê (Bảng 1). Sự gia tăng có ý nghĩa về tần suất lưu hành của đề kháng thuốc được thấy với NNRTIs (P =0,01) và với các siêu vi đề kháng với 2 nhóm thuốc trở lên (P =0,004). Ngược lại tần suất lưu hành của đề kháng với PI vẫn còn tương đối ổn định.
Điều thú vị là báo cáo nhiều trường hợp này đã nhận thấy rằng tần suất lưu hành của kháng thuốc theo kiểu gen với NRTIs giảm từ 25,0% vào 1996 còn 7,4% vào 1998, trước khi tăng lại lên 20,9% vào 2001 (P =0,03). Tính chung, các tác giả đã ghi nhận rằng khả năng của lan truyền HIV-1 đề kháng với các nhóm thuốc khác nhau là lớn nhất trong nhóm NNRTI kế đến là NRTI và rồi PI. Đề kháng với 3 nhóm thuốc thường ít gặp nhất.
Ngược lại với 3 nghiên cứu trước vốn tập trung trên bệnh nhân mới nhiễm, Nghiên cứu Chi phí và Sử dụng Dịch vụ ở Bệnh nhân HIV khảo sát tần suất lưu hành của sự kháng thuốc trong một nhóm bệnh nhân lựa chọn đã nhiễm HIV. Richman và cộng sự xác lập tần suất lưu hành của virus kháng thuốc trong khoảng 1900 bệnh nhân mà mẫu huyết thanh của những người này đã sẵn có từ năm 1999. Họ nhận thấy tần suất lưu hành chung kháng thuốc do kiểu hình là 78% trong 1080 mẫu có tải lượng virus lớn hơn 500 bản/mL. Bệnh nhân có khả năng cao nhất bị đề kháng bao gồm những người đang dùng thuốc kháng retrovirus, người bệnh đã tiến triển và những người có khả năng tiếp cận với chăm sóc nhiều hơn. Tần suất kháng thuốc cao nhất ở nhóm NRTIs và kế đến ở NNRTIs.
Nhìn chung, dữ liệu về tần suất từ 4 nghiên cứu này nhấn mạnh vấn đề kháng thuốc HIV có tầm quan trọng và đang phát triển, cho thấy phải xem xét nghiêm túc việc tầm soát sự hiện diện của kháng thuốc ở những bệnh nhân mới nhiễm HIV. Ở thời điểm hiện tại, việc kiểm tra sự kháng thuốc ở những bệnh nhân nhiễm HIV trong khoảng thời gian trên 6-12 tháng chưa chắc có lợi.
Thiết lập một rào chắn di truyền học cao
Sự kháng thuốc có thể được phòng ngừa hay trì hoãn đáng kể bằng cách duy trì nồng độ RNA HIV trong huyết tương dưới ngưỡng phát hiện. Mặc dù mục đích này có thể đạt đến với HAART, sự đề kháng với ngay cả các tác nhân ức chế mạnh nhất có thể xảy ra nếu HIV được cho phép sao chép, ngay cả là sao chép chậm với sự có mặt của những tác nhân này.
Tầm quan trọng của việc thiết lập một rào chắn di truyền học cao để giảm thiểu sự nảy sinh đề kháng được minh họa trong hình 1. Rào chắn này liên quan đến một tác động hỗ tương giữa độ lớn của biến đổi đột biến trên lâm sàng và dược động học của thuốc kháng retrovirus. Ví dụ, với PI không nhắc lại, một sự biến đổi nhỏ trong IC50 (biểu hiện bởi mỗi bậc thang đứng dọc) được quan sát với mỗi đột biến tích lũy (trình bày dọc theo trục hoành). Kháng thuốc mức độ cao và trung bình gây bởi đột biến có khuynh hướng tồn tại ngay cả trước điều trị. Vì nồng độ thuốc thấp với PI không nhắc lại, sự tích lủy của chỉ một vài đột biến đã gây ra IC50 vượt quá nồng độ thuốc ở trũng có thể đạt được. Vì vậy các siêu vi đề kháng thuốc có thể lớn mạnh và tích lũy thêm những đột biến để cuối cùng nảy sinh một vấn đề lâm sàng.
Hình 1. Các rào chắn dược động học và di truyền học đối với sự kháng thuốc. (IC50, nồng độ ức chế 50%; PI, protease inhibitor (ức chế protease); NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor (ức chế men sao chép ngược không nucleoside)).
Để thiết lập một rào chắn di truyền học cao với kháng thuốc, chế độ điều trị phải làm sao tạo một ức chế siêu vi cao đến nỗi muốn mức đề kháng thuốc của quần thể siêu vi vượt qua mức ức chế này thì quần thể siêu vi buộc phải đột biến thật nhiều. Với PI có nhắc lại, khả năng chọc thủng rào chắn này được tối thiểu hoá bởi vì siêu vi phải trải qua đa đột biến trước khi kháng thuốc mức cao được đạt đến.
Tác động của tuân thủ điều trị
Chế độ điều trị phức tạp là thách thức cho nhiều bệnh nhân và có thể làm giảm tuân thủ điều trị vốn ảnh hưởng đến kết cục. Một số nghiên cứu đã cho thấy một suất độ tuân thủ điều trị rất cao có tính cần thiết để đạt được sự giảm tải lượng siêu vi mong muốn, sự tăng số lượng tế bào CD4+, và sự trì hoãn nảy sinh các siêu vi kháng thuốc. Paterson và cộng sự, sử dụng một hệ thống theo dõi vi điện tử, nhận thấy rằng tải lượng siêu vi nhỏ hơn 400 bản/mL đạt được ở 75% bệnh nhân có suất độ tuân thủ ít nhất là 95% so với 18% bệnh nhân có suất độ tuân thủ dưới 70% (P <0,001). Hơn nữa, các bệnh nhân có suất độ tuân thủ với thuốc ức chế protease là 95% có mức gia tăng trung bình lượng CD4 nhiều hơn (83 so với 6/µL; P =0,045) số ngày nhập viện ít hơn (2,6 so với 12,9 ngày; P <0,001) so với những bệnh nhân có xuất độ tuân thủ kém hơn.
Số lượng viên thuốc trong chế độ phối hợp 3 thuốc cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng duy trì sự tuân thủ nghiêm ngặt ảnh hưởng cần để tạo ra lợi ích lớn nhất. Ví dụ, trong một phân tích tổng hợp bao gồm 29 chế độ phối hợp 3 thuốc khác nhau, số lượng viên thuốc càng lớn liên quan một cách độc lập với tần suất thấp hơn các bệnh nhân có nồng độ HIV-1 RNA huyết tương dưới hoặc bằng 400 hay 50 bản / mL ( với P lần lượt là <0,01 và 0,05). Do sự tuân thủ giảm khi tính phức tạp của chế độ điều trị tăng, các thuốc với cách phân liều 1 hay 2 lần dùng một ngày nên được sử dụng khi có thể. Một nghiên cứu đã chứng minh rằng không có sự khác biệt giữa chế độ phân liều một hay 2 lần dùng một ngày về mặt tuân thủ điều trị, lượng tế bào CD4+ hay kết cục về mặt siêu vi.
Các kiểu kháng thuốc theo nhóm thuốc
Đề kháng với NRTI
Các đột biến kháng thuốc với đồng dạng Thymidine (TAMs) là những dạng đột biến chọn lọc đối với zidovudine (ZDV) và/hoặc stavudine (d4T). Có 8 dạng đột biến chính liên quan đến nucleoside (NAMs) -- 41L, 44D, 67N, 70R, 118I, 210W, 215Y/F, và 219Q/E – chúng xảy ra ở gen sao chép ngược. Sự tích lũy các dạng đột biến này dần đến việc đề kháng chéo tiến triển trong nhóm NRTI. Dữ liệu của Yahi và cộng sự gợi ý rằng có 2 con đường đột biến trong sư phát triển của các đột biến đa kháng thuốc với các đồng dạng của Thymidine (TAMs). Một đột biến tại đơn vị mã 210 hay đi kèm với đột biến ở đơn vị mã 41 (hơn 98%) và 215 (215Y) (hơn 94%) và, trong trường hợp có 4 đột biến tồn tại, ở đơn vị mã 67. Một đột biến tại đơn vị mã 219 hay đi kèm với các đột biến ở đơn vị mã 67 và 70 và, trong trường hợp 4 đột biến tồn tại, ở đơn vị mã 215 (215F).
Sự hiện diện của đột biến tại methionine 184 valine (M184V) tạo ra sự gia tăng gấp 200 lần đề kháng với lamivudine (3TC). Sự chọn lọc của M184V bởi abacavir đưa đến sư đề kháng chéo hoàn toàn với 3TC nhưng bản thân nó lại không làm giảm có ý nghiã sư nhạy cảm với abacavir trừ khi nó xảy ra khi có hiện diện ít nhất 2 TAMs. Sự hiện diện của M184V ở những bệnh nhân dùng ZDV hay d4T có thể tạm thời đảo ngược, trì hoãn hay giảm sự đề kháng với các động dạng của thymidine . Việc đưa M184V vào các siêu vi hoang dại khác dẫn đến sự tăng nhạy cảm với ZDV và d4T. Sự hiện diện của đột biến M184V đưa đến sư gia tăng khiêm tốn nồng độ ức chế 50% (IC50) của didanosine (ddI) và zalcitabine (ddC) nhưng không làm yếu đi đáp ứng lâm sàng đối với ddI. Sự hiện diện của M184V ở các bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil fumarate (DF) tạo ra sư gia tằng gấp 2 đến 4 lần nhạy cảm với tenofovir DF.
Các kiểu đột biến thấy được khi dùng đơn trị liệu NRTI có thể khác so với những kiểu đột biến thấy được khi dùng các chế độ 2 và 3 thuốc, đặc biệt ở những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó. Trong trường hợp này, đa kháng với NRTI xảy ra chủ yếu như là kết quả của NAMs. Sự nảy sinh của phức hợp lồng ghép 69 (điển hình là T69SS) đi kèm với việc đề kháng đối với ZDV, d4T, 3TC, ddI, ddC, abacavir, và adefovir. Phức hợp đột biến 151 ít xảy ra hơn và bao gồm các đột biến tại các đơn vị mã không-NAMs, chủ yếu là tại Q151M và thứ yếu tại F116Y, F77L, V75I, và A62V. Sự hiện diện của phức hợp đột biến 151 đi kèm với sự đề kháng với ZDV, d4T, 3TC, ddI, ddC và abacavir một cách điển hình.
Sư vắng mặt của TAMs khi thất bại ban đầu cần được xem xét thận trọng. TAMs có khả năng xuất hiện khi người bệnh được phép duy trì 1 chế độ điều trị thất bại trong một giai đoạn kéo dài mà không có sự can thiệp. Điều này được chứng tỏ trong nghiên cứu CNA3005, trong đó tổng cộng 562 bệnh nhân được phân bố để điều trị bằng ZDV-3TC với hoặc abacavir hoặc ddI. Như hình 2 cho thấy, có sự gia tăng chậm nhưng đều đặn tỷ lệ bệnh nhân có TAMs trong nhóm ZDV-3TC cộng abacavir chẳng hạn mỗi tuần 48, 56% có ít nhất một TAM thêm vào đột biến M184V. Vì thế, một bước trong dự phòng đề kháng đa nucleoside là xác định trình tự các thuốc NRTI với mục tiêu là tránh tích lũy các TAM.
Error! Unknown switch argument.
Hình 2. Đề kháng sau thất bại trị liệu với zidovudine-lamivudine-abacavir: nghiên cứu CNA3005. (TAM, đột biến đồng dạng thymidine, thymidine analogue mutation.) (Dữ liệu từ Melby T và cộng sự. 2001)
Đề kháng NNRTI
Các thuốc NNRTI có một rào chắn di truyền học thấp với đề kháng và tiếp xúc tối thiểu với những thuốc trong nhóm này đi kèm với sự phát triển nhanh chóng đề kháng ở những bệnh nhân mà chế độ điều trị dựa trên NNRTI của họ đang thất bại. Đột biến ở đơn vị mã 103 (K103N) mang lại sự đề kháng với tất cả NNRTI hiện tại.
Đề kháng PI
Đề kháng với PI xảy ra với sự tích lũy từng bước các đột biến. Các đột biến nguyên phát gây ra sự đề kháng chéo với PI xảy ra tại các đơn vị mã 46 (M46I,L), 82 (V82A,F,T,S), 84 (I84V), và 90 (L90M).
Ba nghiên cứu không thừa nhận quan điểm là sự thất bại về mặt siêu vi của các chế độ trị liệu phối hợp dựa trên nền tảng PI là kết quả của sự nảy sinh các siêu vi kháng PI (hình 3). Havlir và cộng sự cho thấy rằng đề kháng 3TC hiện diện trong 14 (82,3%) trên 17 bệnh nhân ở thời điểm của tăng tải lượng siêu vi trở lại lần đầu tiên ở những bệnh nhân được điều trị liệu pháp phối hợp 3 thuốc gồm ZDV-3TC cộng indinavir. Đột biến M184V hiện diện trong cả 14 bệnh nhân, nhưng siêu vi đề kháng PI phát triển trên một bệnh nhân duy nhất trong 26 bệnh nhân được điều trị hoặc trị liệu phối hợp 3 thuốc hay indinavir đơn trị liệu. Bernstein và cộng sựcho thấy rằng ở những bệnh nhân có tăng tải lượng siêu vi trở lại lần đầu tiên khi đang được điều trị liệu pháp d4T-3TC cộng lopinavir/ritonavir, không bệnh nhân nào có đề kháng với protease, trong khi 37,2% có đề kháng với 3TC. Rusconi và cộng sự cho thấy rằng đề kháng 3TC được tìm thấy ở 87,5% bệnh nhân có tăng tải lượng siêu vi trở lại lần đầu tiên khi đang được điều trị ZDV-3TC cộng amprenavir nhưng mà đề kháng amprenavir lại không thường gặp.
Hình 3. Đột biến trong quá trình thất bại với chế độ HAART đầu tiên. (ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; LPV, lopinavir; d4T, stavudine; LPV/r, lopinavir/ritonavir; NFV, nelfinavir; APV, amprenavir.) (Dữ liệu từ Havlir DV và cộng sự. JAMA. 2000; Bernstein B và cộng sự. 2001; Rusconi S và cộng sự. Antivir Ther. 1998)
Dữ liệu này tính chung cho thấy rằng xét nghiệm sự đề kháng thuốc sớm sau khi mất sự kìm chế HIV có thể hữu dụng trong nhận diện các thuốc mà siêu vi phát triển sự đề kháng trong một chế độ điều trị phối hợp thất bại.
Chế độ PI nhắc lại: trì hoãn sự kháng thuốc
Việc thêm ritonavir vào các PI hiện tại đã chứng tỏ là thành công trong gia tăng thời khoảng giữa các liều và tối thiểu hoá những khác biệt lớn giữa nồng độ đỉnh và trũng mà những khác biệt này tới lượt nó lại cho phép nảy sinh đề kháng. Ý nghĩa lâm sàng của tiếp cận này được trình bày trong nghiên cứu M98-863. Nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm này bao gồm 653 bệnh nhân chưa từng điều trị được phân bố ngẫu nhiên để dùng thêm hoặc PI nhắc lại lopinavir/ritonavir (n = 326) hoặc nelfinavir (n = 327) ngoài d4T-3TC. Trị liệu được cho mù trong 60 tuần theo sau bởi cho thuốc có dán tên đến 96 tuần.
Ở tuần 60, một số lượng bệnh nhân lớn hơn một cách có ý nghĩa trong nhóm lopinavir/ritonavir đạt được một tải lượng siêu vi dưới 400 bản/mL so với số bệnh nhân trong nhóm nelfinavir đạt được tải lượng siêu vi này (74% so với 61%; P < 0,001). Quan trọng là siêu vi từ một số lượng ít hơn có ý nghĩa các bệnh nhân dùng lopinavir/ritonavir nảy sinh các đột biến kháng thuốc ở lần chọc thủng phòng tuyến đầu tiên so với siêu vi từ những bệnh nhân điều trị nelfinavir (lần lượt 0% so với 37%; P < 0,001). Hơn nữa, đề kháng với 3TC được thấy trong 38% bệnh nhân được điều trị với lopinavir/ritonavir, so với 81% bệnh nhân được điều trị với nelfinavir (P <0,001). Những đột biến đề kháng nelfinavir bao gồm D30N (68%), L90M (29%), và cả hai (2%). Vì thế, chế độ PI nhắc lại với lopinavir/ritonavir trong điều trị bệnh nhân chưa từng được điều trị mang lại sự đề kháng ít hơn với protease và 3TC hơn là chế độ nelfinavir không nhắc lại.
Xét nghiệm sự kháng thuốc trong thực hành lâm sàng
Xét nghiệm sự kháng thuốc chính yếu được dùng để hướng dẫn lựa chọn một trị liệu kháng retrovirus tiếp theo ở bệnh nhân nhiễm HIV có thất bại về mặt siêu vi kèm với sự kháng thuốc.
Lĩnh vực này còn tiếp tục tiến triển như đã được lưu ý từ các nghiên cứu Viradapt, VIRA3001, và NARVAL. Nghiên cứu tiền cứu Viradapt đánh giá biến đổi về tải lượng siêu vi sử dụng xét nghiệm đề kháng theo kiểu gen ở những bệnh nhân có tải lượng siêu vi trên 10.000 bản/mL mặc dù đã được điều trị ít nhất 6 tháng với NRTIs hay ít nhất 3 tháng với PI. Bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào hoặc nhóm chứng (chăm sóc chuẩn, n = 43) hay nhóm trị liệu (nhóm kiểu gen, n = 65). Điều trị bệnh nhân được hướng dẫn bởi kiểm nghiệm kiểu gen đi kèm với một sự sút giảm hằng định tải lượng siêu vi trong suốt nghiên cứu. Tải lượng siêu vi giảm khoảng 1,15 log10 bản/mL ở tháng 6 và tiếp tục giảm ở 9 và 12 tháng. Trong nhóm chứng, tải lượng siêu vi giảm tới 0,98 log10 bản/mL khoảng tháng 12. Các tác giả kết luận rằng trị liệu được hướng dẫn bởi kiểu gen trong quần thể bệnh nhân đã kinh qua những điều trị nặng nề tạo ra sự giảm kéo dài HIV RNA trong 12 tháng.
Kết quả tương tự đã được báo cáo từ nghiên cứu VIRA3001, nghiên cứu này lượng giá các quyết định điều trị hướng dẫn bởi xét nghiệm đề kháng theo kiểu hình trên đáp ứng siêu vi ở những bệnh nhân thất bại về mặt siêu vi khi điều trị chế độ chứa PI lần đầu tiên (tải lượng HIV ARN huyết tương lớn hơn 2000 bản/mL). Các nhóm phân bố ngẫu nhiên bao gồm một nhóm chứng (chăm sóc chuẩn, n = 112) và nhóm trị liệu (nhóm kiểu hình, n = 114). Kết quả được trình bày trong hình 4 là tỷ lệ phần trăm của bệnh nhân đạt được một tải lượng siêu vi nhỏ hơn 400 bản/mL ở tuần 16, phân tầng bởi tải lượng siêu vi nền.
Hình 4. Bệnh nhân với mức HIV RNA huyết tương dưới 400 bản/mL trong nghiên cứu VIRA3001. (ITT, dự tính điều trị: intent-to-treat.) (Dữ liệu từ Cohen CJ và cộng sự. AIDS. 2002
Dựa trên phân tích dự tính điều trị (dữ liệu thiếu hụt hay bỏ cuộc được giả định là thất bại trị liệu), có nhiều bệnh nhân ở nhóm kiểu hình đạt được kiểm soát siêu vi hơn là trong nhóm chăm sóc chuẩn (46% so với 34%; P = 0,079). Với những bệnh nhân được quan sát (chỉ những bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu), sự khác biệt này đạt tới mức ý nghĩa thống kê (59% so với 43%; P = 0,036). Kiểm nghiệm đề kháng kiểu hình dường như là cung cấp ích lợi to lớn nhất cho những bệnh nhân có tải lượng siêu vi nền ít hơn 10.000 bản/mL và cho những bệnh nhân có tải lượng siêu vi nền lớn hơn 100.000 bản/mL.
Các tác giả kết luận rằng lựa chọn điều trị hướng dẫn bởi xét nghiệm đề kháng kiểu hình thì đi kèm với kết cục siêu vi tốt hơn một cách có ý nghĩa so với những lựa chọn điều trị được hướng dẫn bởi chăm sóc chuẩn ở bệnh nhân nhiễm HIV không đáp ứng với chế độ điều trị chứa PI đầu tiên của họ.
Những kết quả kém khích lệ hơn được ghi nhận trong nghiên cứu NARVAL là nghiên cứu đánh giá tiền cứu các quyết định điều trị được hướng dẫn bởi cả đề kháng kiểu hình và kiểu gen. Kết cục siêu vi trong nghiên cứu này thì chặt chẽ hơn (tải lượng HIV RNA nhở hơn 200 bản/mL). Bệnh nhân có tải lượng HIV RNA huyết tương nền ít nhất 10,000 bản/mL, có ít nhất 3 tháng tiếp xúc với PI trước đó, và được điều trị theo một chế độ ổn định trên 2 tháng trước thất bại điều trị. Trung vị của tiếp xúc với trị liệu kháng retrovirus là 56 tháng trước thất bại điều trị. Các nhóm phân bố ngẫu nhiên bao gồm một nhóm chứng (chăm sóc chuẩn, n = 159) và 2 nhóm thử nghiệm (kiểu gen, n = 192; kiểu hình, n = 190).
Tính chung, không có sự khác biệt có ý nghĩa trong kết cục siêu vi giữa nhóm kiểu hình và nhóm kiểu gen hay giữa nhóm kiểu hình và nhóm chăm sóc chuẩn. Những thuận lợi đáng kể được lưu ý cho nhóm kiểu gen (so với nhóm kiểu hình): ở tuần 12 và 24 trong nhóm của các bệnh nhân có tải lượng siêu vi ít hơn là 200 bản/mL; bệnh nhân sử dụng ít rộng rãi hơn thuốc kháng retrovirus trước đó; và bệnh nhân có tải lượng siêu vi nền nhỏ hơn.
Nhóm nghiên cứu Havana đánh giá liệu việc xác định kiểu gen HIV-1 và lời khuyên của các chuyên gia có mang lại thêm ích lợi về mặt siêu vi ngắn hạn trong hướng dẫn những thay đổi trị liệu kháng retrovirus ở 326 bệnh nhân HIV dương tính, đã từng được điều trị hay không. Trong nghiên cứu mở, phân bố ngẫu nhiên này, một hội đồng chuyên gia tư vấn gợi ý các tiếp cận điều trị mới chỉ dựa trên thông tin lâm sàng và dựa trên thông tin lâm sàng cộng với kết quả xác định kiểu gen HIV-1 cho các bệnh nhân có thất bại siêu vi học. Mặc dù cả hai phương pháp tiếp cận đều được nhận thấy là cải thiện có ý nghĩa kết cục siêu vi so với chăm sóc chuẩn đơn độc, ích lợi trở nên lớn nhất khi chúng được dùng chung.
Những nghiên cứu này minh họa nhu cầu cho những nghiên cứu bổ túc bởi sự đánh giá các xét nghiệm đề kháng bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố bao gồm bệnh sử điều trị của bệnh nhân, chiến lược điều trị được thầy thuốc ưa chuộng, tính sẵn có của các thuốc kháng retrovirus, sự kiểm soát các yếu tố dược học và sự chú giải các xét nghiệm đề kháng.
Kết luận
Sự phát triển của các chiến lược điều trị để giảm thiểu đề kháng với thuốc kháng retrovirus tiếp tục tiến triển. Một chiến lược điều trị kháng retrovirus cần được phân loại sao cho phù hợp với một mô hình trình tự mà giả định rằng mọi thuốc đều sẽ thất bại và tạo ra đề kháng thuốc. Theo mô hình này, chế độ điều trị đầu tiên được lựa chọn không phải trên cơ sở của sức mạnh mà trên khả năng của chúng tạo nên một trị liệu cứu rỗi trong trường hợp thất bại điều trị.
Lựa chọn một chế độ điều trị ban đầu tập trung vào các tác nhân mà thường có một kiểu thức đề kháng có khả năng cứu rỗi. Tuy nhiên, việc sử dụng những tác nhân yếu hơn không được khuyến cáo ngay cả nếu chúng được cho là có một kiểu thức đề kháng có khả năng cứu rỗi. Nếu một chiến lược như vậy được theo đuổi, điều thiết yếu là phải chuyển sang một chế độ cứu rỗi ngay khi thất bại trị liệu trở nên rõ ràng để dự phòng sự nảy sinh các dòng HIV đề kháng thuốc có khả năng làm những thuốc khác kém hiệu quả hơn về lâu về dài.
Một cách tiếp cận khác giả định rằng một số thuốc có nhiều khả năng tạo sự đề kháng hơn những thuốc khác. Trong viễn cảnh này, các tác nhân có nhiều khả năng là mạnh và đạt được ức chế siêu vi lâu bền được chọn làm thuốc khởi đầu. Những thuốc như vậy có ít khả năng thất bại và cơ may tối thiểu cho các đột biến khả thi. Vì thế, sự đề kháng được coi là tác dụng phụ tương phản với một kết luận tất yếu, và những lựa chọn chế độ điều trị được thực hiện trên cơ sở của xác suất tránh đề kháng lâu dài.
Dù bất cứ cách tiếp cận nào được áp dụng, tuân thủ với một chế độ kháng retrovirus được lựa chọn là chìa khoá để trì hoãn và/hoặc tối thiểu hoá sự nảy sinh kháng thuốc. Ngoài độ mạnh và tính bền, người thầy thuốc nên xem xét các chế độ điều trị mà có khả năng tuân thủ cao nhất cho mỗi bệnh nhân chuyên biệt (số viên, tác dụng phụ…).
Bất kể cách tiếp cận nào được thực hiện để tối thiểu hoá sự kháng thuốc, các xét nghiệm đề kháng thuốc kháng retrovirus đang trở nên một công cụ quan trọng trong chăm sóc lâm sàng thường quy. Những khuyến cáo sử dụng các xét nghiệm đề kháng thuốc để hướng dẫn các quyết định điều trị đã được đưa ra bởi Hội AIDS quốc tế-Hoa kỳ, Bộ Y tế và Dịch vụ Con người và nhóm Euroguidelines. Theo những hướng dẫn của Hoa kỳ, xét nghiệm sự đề kháng nên được xem xét ở các cá thể nhiễm HIV với nhiễm nguyên phát/cấp và mãn và được khuyến cáo cho những người mang thai hay những người cần chuyển đổi điều trị do thất bại điều trị.
Cũng giống với tất cả những kỹ thuật mới, luôn có những hạn chế và có những nhu cầu hoàn thiện. Sự giáo dục thầy thuốc và bệnh nhân trong sử dụng các thử nghiệm đề kháng một cách đúng đắn cần tiến bộ hơn nữa. Sự lý giải không đúng những kết quả thử nghiệm đã xảy ra và có thể đưa đến quyết định điều trị sai lầm. Dù có những vấn đề như vậy, nhiều nhà nghiên cứu vẫn tin rằng xét nghiệm đề kháng sẽ trở nên một phần thường quy của trị liệu HIV trong vài năm tới.
Theo Daniel R. Kuritzkes et al, AIDS Read 13(3):133-135, 138-142, 2003
© 2003 Cliggott Publishing, Division of SCP Communications
LÊ THƯỢNG VŨ - LÊ TỰ PHƯƠNG THÚY
