Thử nghiệm ACTG 076

Vào năm 1994, thử nghiệm ACTG 076 do Mỹ và Pháp thực hiện cho thấy AZT có thể làm giảm sự lây truyền HIV từ mẹ sang con ở những thai phụ nhiễm HIV có lượng CD4 trên 200 mà chưa từng điều trị bằng AZT trước đó (Connor).
Nghiên cứu so sánh 183 thai phụ uống giả dược và 180 thai phụ uống AZT trong suốt thai kỳ (khởi đầu vào tuần thứ 14 của thai kỳ), và được truyền AZT liên tục trong khi chuyển dạ, các bé sinh ra được cho uống si rô AZT trong 6 tuần đầu đời. Kết quả cho thấy trong nhóm dùng giả dược tỉ lệ truyền HIV từ mẹ sang con là 25,5%, trong khi nhóm dùng AZT thì tỉ lệ này chỉ còn 8,3%, giảm 2/3 tỉ lệ lây truyền.
Các nghiên cứu gần đây cho thấy việc điều trị bằng AZT cũng làm giảm tỉ lệ lây truyền từ mẹ sang con, điều này gợi ý rằng không cần thiết phải bắt đầu điều trị cho người mẹ sớm vào tuần thứ 14 của thai kỳ. Tuy nhiên, vấn đề còn đang được tranh cãi vì hiện vẫn còn thiếu một nghiên cứu so sánh.

AZT làm giảm sự lây truyền như thế nào?
Thai phụ có tải lượng virút HIV cao có nhiều khả năng lây truyền sang con hơn, mặc dù có một số ít thai phụ mà tải lượng virút rất thấp hoặc không đếm được vẫn truyền HIV sang con. Một trong những tác dụng của AZT là làm giảm tải lượng virút ở thai phụ, mặc dù sự khác biệt về tải lượng virút trong khi sanh giữa hai nhóm ở nghiên cứu ACTG 076 chỉ là 0,3 log, cho thấy có thể còn có thêm vai trò của một số cơ chế phụ nữa.

AZT có thể cũng làm giảm nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con do làm giảm ngưỡng virút trong dịch cổ tử cung và âm đạo, chất này góp một phần đặc biệt quan trọng trong khi sanh; hầu hết sự lây truyền từ mẹ sang con xảy ra trong giai đoạn này. Ở những thai phụ dùng AZT trong suốt thai kỳ, tải lượng virút càng cao thì nguy cơ lây truyền HIV sang con càng lớn (Mofenson 1999).

Việc điều trị cho những đứa trẻ suốt các tuần đầu sau sinh dường như đóng một vai trò thực sự hữu ích do tác dụng như một dạng dự phòng sau phơi nhiễm (PEP). Nghiên cứu cho thấy rằng PEP (Sử dụng ngay AZT hay liệu pháp kết hợp sau khi phơi nhiễm với máu nhiễm HIV) ở nhóm nhân viên y tế làm giảm nguy cơ lây truyền 79%.

AZT thực sự đã tác động vào thế giới từ năm 1993

Sử dụng AZT trong suốt thai kỳ cho thấy có ảnh hưởng đáng kể lên sự lây truyền từ mẹ sang con ở những nước mà việc sử dụng AZT được chấp nhận rộng rãi. Tại Pháp, tỉ lệ lây truyền từ mẹ sang con giảm 2/3 từ khi áp dụng chế độ điều trị AZT cho thai phụ nhiễm HIV từ năm 1994

Tại Mỹ, tỉ lệ lây truyền từ mẹ sang con đạt đỉnh điểm vào năm 1992 và hạ xuống còn 67% năm năm sau đó. Đã từng có 80% trẻ sơ sinh và 66% trẻ từ 1 đến 5 tuổi mắc AIDS bị suy kiệt. Sự giảm lây truyền này không thể giải thích được bằng sự giảm số phụ nữ HIV dương tính sinh con, vì số phụ nữ này chỉ giảm từ 17% từ năm 1992 đến 1995. Từ năm 1993 đến 1997, tỉ lệ phụ nữ điều trị bằng AZT để dự phòng lây truyền sang con tăng từ 7% lên 91% (Lindgren 1999).

Những lo ngại về đơn trị liệu bằng AZT

Trong thời đại thuốc kháng retrovirus hiệu lực cao, vấn đề đặt ra là liệu điều trị đơn liệu pháp bằng AZT có phải là chọn lựa tốt nhất để dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang con hay chưa. Đơn trị liệu AZT được xem như chưa tối hảo vì AZT thiếu khả năng ức chế hoàn toàn HIV. Điều này làm gia tăng chủng kháng thuốc, tuy trong thử nghiệm ACTG 076, chỉ có vài phụ nữ phát sinh chủng kháng thuốc và vài trẻ sơ sinh nhiễm phải chủng virút kháng AZT (Eastman).

Phác đồ điều trị tại Mỹ do Sở Sức Khỏe Cộng Đồng Hoa Kỳ ấn hành đã cảnh báo về đơn trị liệu AZT. Họ khuyến cáo rằng thai phụ cũng phải được điều trị như những bệnh nhân không mang thai: đa trị liệu với 3 thứ thuốc bao gồm AZT cho tất cả thai phụ có tải lượng virút trên 1.000 bản sao/ml, mà không cần quan tâm đến tình trạng miễn dịch.

Ngược lại, từ năm 1998, phác đồ điều trị của Hiệp Hội HIV Anh Quốc (BHIVA) đã khuyên thai phụ có CD4 trên 200-250 và có tải lượng virút thấp (dưới 10.000 bản sao) nên dùng đơn trị liệu AZT. Phác đồ của BHIVA đề nghị trì hoãn đến quý 3 của thai kỳ mới điều trị để giảm nguy cơ kháng thuốc và giảm sự phơi nhiễm của bào thai.

Một nghiên cứu nhỏ ở Anh, so sánh hiệu quả của AZT đơn trị liệu trước và sau 1998 (khi tất cả thai phụ được điều trị AZT đơn liệu pháp bất chấp tình trạng lâm sàng của họ), cho thấy rằng AZT đơn trị liệu thì an toàn và hiệu quả cho cả mẹ và con khi tuân thủ theo phác đồ năm 1998. Nghiên cứu này gồm 91 thai phụ ở 4 trung tâm điều trị. Dữ liệu kháng thuốc từ 40 phụ nữ cho thấy 2 thai phụ ở thời kỳ trước 1998 có những đột biến kháng với AZT và một phụ nữ khác có tồn tại sẵn tính đề kháng với AZT. Vào giai đoạn sau 1998, không có thai phụ nào dùng đơn trị liệu AZT trong nghiên cứu sinh đề kháng với AZT (Larbalestier 2003).
Điều này cho thấy rằng không có sự đề kháng mà cũng không có sự trao đổi tính đề kháng nào được tìm thấy ở những phụ nữ sau 1998, khi đơn trị liệu AZT chỉ được dùng giới hạn ở những phụ nữ có tải lượng virút thấp và chức năng miễn dịch tốt hơn, các tác giả còn lý luận rằng “Đơn trị liệu zidovudine vẫn còn là một liệu pháp hấp dẫn trong bối cảnh này, vì nó giới hạn sự phơi nhiễm thuốc ở thai nhi và dung nạp tốt.”

Tuy nhiên, do số thai phụ tham gia trong nghiên cứu này còn ít và do những hạn chế trong thử nghiệm kiểu di truyền, các tác giả cho rằng vẫn tồn tại một nguy cơ đề kháng đáng kể liên quan đến đơn trị liệu AZT. Họ khuyến cáo là nên theo dõi chặt chẽ những phụ nữ dùng đơn trị liệu AZT để dự phòng lây truyền sang con nhằm bắt đầu chuyển sang đa trị liệu nếu thấy đơn liệu pháp có nguy cơ thất bại.

Vài nghiên cứu cho rằng sự đề kháng AZT xảy ra ở nhiều phụ nữ dùng đơn trị liệu AZT trong thai kỳ. Ví dụ: trong nghiên về tác động qua lại giữa thai nghén và HIV của Thụy Sĩ, sự đột biến mã gen 215 hiện diện ở 6 trong 62 thai phụ, tần suất đề kháng trong nghiên cứu này là 9,6% (Kully).

Ngoài những nguy cơ cho mẹ, virút đề kháng AZT còn có thể truyền sang con.

Một nghiên cứu về tính đột biến đề kháng liên quan đến sự lây truyền từ mẹ sang con gợi ý rằng sự lây truyền có liên quan mật thiết với sự xuất hiện đột biến đề kháng AZT ở bộ mã 215 (Colgrove). Nghiên cứu sự lây truyền từ mẹ sang con tại Hoa Kỳ cho thấy đột biến đề kháng AZT thường xuyên được phát hiện khi phân lập virút từ 85 trẻ nhiễm HIV.

Tuy nhiên, sự hiện diện tính đề kháng AZT ở người mẹ không nhất thiết là con sẽ bị nhiễm HIV. Trong nghiên cứu ở Thụy Sĩ, không có đứa trẻ nào trong số 7 trẻ do mẹ bị đột biến sinh ra bị nhiễm HIV (Kully).

Hơn nữa, các bé có tiếp xúc với AZT mà nhiễm HIV thì không nhất thiết bị nhiễm dòng đề kháng AZT. Ví dụ: Nghiên cứu Cohort tại pháp về HIV-1 trong giai đoạn chu sinh cho thấy chỉ có 6 trên 30 trẻ bị nhiễm là từng có tiếp xúc với AZT trong tử cung bị nhiễm virút kháng AZT (Masquelier). Điều này gợi ý rằng sự đề kháng AZT không phải là nguyên nhân duy nhất khiến liệu pháp dự phòng bằng AZT thất bại.

Cũng có lo ngại cho việc dùng đơn trị liệu AZT ở những phụ nữ mà trước đó đã dùng AZT. Một tổng kết về tất cả phụ nữ được điều trị bằng AZT trong thời gian mang thai tại Pháp cho thấy - mặc dù tất cả các yếu tố khác (như CD4, tải lượng virút) đều được đưa vào phân tích - 20% các bà mẹ đã từng sử dụng AZT lây truyền HIV sang con so với 5% những bà mẹ chưa từng sử dụng AZT trước đó,. Điều này chỉ ra rằng sự đề kháng tồn tại trước đó có thể làm giảm hiệu quả dự phòng của AZT. Tuy nhiên, nghiên cứu ACTG 185 của Hoa Kỳ đã không khẳng định được phát hiện này, do tỉ lệ lây truyền HIV toàn bộ thấp (Stiehm).

Tính an toàn của điều trị AZT trong thai kỳ

Chỉ có AZT là một kháng retrovirus được nghiên cứu thấu đáo trong thai kỳ, và được theo dõi trung hạn ở những người mẹ và con đã dùng AZT. Các nhà nghiên cứu Hoa Kỳ đã báo cáo kết quả theo dõi 4 năm trên 234 đứa trẻ không bị nhiễm HIV được sinh ra từ những bà mẹ nhiễm HIV, những người đã nhận chế độ điều trị 076 trong thai kỳ. Không có khác biệt đáng kể nào giữa những đứa trẻ này và những đứa trẻ không được điều trị về các biểu hiện tăng trưởng hay các dấu hiệu lâm sàng (Culnane). Những dữ liệu bổ sung của nghiên cứu sự lây truyền từ mẹ sang con sau 14 tháng theo dõi cho thấy không có bằng chứng về các vấn đề sức khỏe tiếp theo sau đó ở những đứa trẻ có tiếp xúc với AZT khi còn nằm trong bụng mẹ.

Một nghiên cứu tiền cứu trên 382 đứa trẻ (36 trong số này đã từng dùng AZT) được sinh ra từ những bà mẹ HIV dương tính, và 58 đứa trẻ nhiễm HIV (12 trong số này có dùng AZT) thực hiện tại Hoa Kỳ cho thấy không có bất thường về tim mạch ở những trẻ sử dụng AZT trong suốt 14 tháng đầu đời. Tất cả những trẻ này đều được theo dõi từ lúc mới sinh đến lúc 5 tuổi, bằng siêu âm tim (theo dõi tim mạch) mỗi 4 đến 6 tháng một lần (Lipshultz).

Tuy nhiên, AZT thực sự có xâm nhập vào DNA người, bao gồm DNA của máu cuốn rốn ở những trẻ có tiếp xúc với thuốc trong tử cung. Điều đó cho thấy rằng AZT có thể dẫn đến tổn thương bộ gen người, dù rằng không có bằng chứng nào hiện diện ở thời điểm hiện tại. Một nghiên cứu về AZT ở khỉ mang thai cho thấy chất liệu di truyền (được biết như là ti lạp thể) trong não thường xuyên bị tổn thương ở mức độ trung bình ở những bào thai có tiếp xúc AZT trong suốt nữa sau của thai kỳ (Ewings 2000). Tuy nhiên, trên người thì tác động của tổn thương gen kiểu này không được biết.

Một nghiên cứu về AZT rộng lớn, kiểm chứng bằng giả dược được thực hiện trên những thai phụ trong suốt giai đoạn sau của thai kỳ cho thấy việc tiếp xúc với AZT không liên quan với bất cứ tác dụng phụ nào đáng kể ở trẻ sau 18 tháng theo dõi (Chotpitayasunondh).

Vào tháng 6/1999, Ủy ban an toàn thuốc Anh Quốc đưa ra hướng dẫn cho rằng việc sử dụng AZT trong dự phòng lây truyền từ mẹ sang con tiềm tàng nhiều nguy cơ hơn là lợi ích. Kết luận này được đưa ra sau khi có 8 trường hợp rối loạn chức năng ti lạp thể trên hơn 1.700 đứa trẻ Pháp dùng AZT, và những thuốc ức chế men sao chép ngược thuộc họ nucleoside (NRTI) khác trong bào thai. Tỉ lệ rối loạn chức năng ti lạp thể của dân Pháp là 1 trường hợp trên 5.000-20.000 ca sinh (Blanche 1999).

Bất chấp những lợi ích đạt được trong việc làm giảm sự lây truyền, nghiên cứu tại Ý và Brazil cho rằng những trẻ em nhiễm HIV được sinh ra từ các bà mẹ điều trị AZT có diễn tiến bệnh nhanh hơn những đứa trẻ nhiễm HIV mà không có tiền sử tiếp xúc với AZT. Tải lượng cao virút ở người mẹ có thể giải thích cho tình trạng này bởi nó làm gia tăng khả năng thất bại điều trị và khả năng lây truyền. Nếu AZT không ức chế được tải lượng virút ở người mẹ thì những đứa con có thể không những phải phơi nhiễm với một lượng rất lớn virút mà có lẽ còn phơi nhiễm với cả virút kháng thuốc, dẫn đến hậu quả việc nhiễm trùng trở nên nghiêm trọng hơn và khó điều trị hơn. Một cách lý giải khác cho việc tiến triển bệnh nhanh của những trẻ có tiếp xúc với AZT trước đó là AZT chỉ ưu thế làm giảm sự lây truyền trong chuyển dạ mà thôi.

Phụ nữ có tải lượng HIV thấp

Vẫn có một số người có quan điểm nghi ngờ lợi ích của AZT (hoặc điều trị khác) trong thai kỳ cho những thai phụ có tải lượng virút dưới 1000. Kết quả của 10 nghiên cứu trên thai phụ có tải lượng virút dưới 1000 tại Hoa Kỳ và châu Âu cho thấy tỉ lệ lây truyền là 3,9% trong cả 2 nhóm phụ nữ điều trị (5/127) lẫn nhóm không điều trị (6/153).

Những người ủng hộ cho việc dùng AZT điều trị cho tất cả thai phụ lập luận rằng sự thiếu hụt dữ liệu là một sự ngẫu nhiên của các yếu tố thống kê và bệnh sử: trước 1994, hầu hết thai phụ điều trị bằng AZT, vì thế có rất ít dữ liệu về những thai phụ có tải lượng virút thấp không điều trị. Hơn nữa, do tỉ lệ lây truyền thấp trong nhóm này nên lẽ ra cần một nghiên cứu rộng lớn có đối chứng giả dược để làm rõ lợi ích của AZT trong nhóm này (Ioannidis 1999). Tính y đức của bất kỳ thử nghiệm nào như thế chắc chắn cũng sẽ bị chỉ trích, vì thế vấn đề không chắc là sẽ được giải quyết thỏa đáng.

Những người ủng hộ AZT tranh luận rằng AZT trong thai kỳ không phụ thuộc vào sự giảm lây truyền, và rằng lợi ích chỉ khu trú trong việc giảm tải lượng virút ở mẹ. Vì thế, trong phác đồ điều rị có thêm dòng hướng dẫn: AZT được khuyến cáo dùng cho tất cả thai phụ nhiễm HIV, tùy thuộc vào tải lượng virút.

Khưu Văn Nghĩa
Dịch theo aidsmap.com, cập nhật tháng 4/2004